據南極熊了解，2019年9月23日，國家藥監局發布無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則的通告(2019年第70號)，本指導原則是對無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材制造醫療器械產品注冊申報資料的一般要求。申請人應當根據產品的特性確定本指導原則各項要求的適用性，并依據產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。 
 

 為加強醫療器械產品注冊工作的監督和指導，進一步提高注冊審查質量，國家藥品監督管理局組織制定了《無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則》，現予發布。
 
 特此通告。
 
 附件：  無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材制造醫療器械注冊技術審查指導原則.doc(70 KB, 下載次數: 59) 
 

 為了更好地推動和規范個性化增材制造醫療器械的創新發展，指導申請人進行個性化增材制造醫療器械產品的注冊申報，同時也為醫療器械監督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考，特制定本指導原則。
 
 本指導原則是對無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材制造醫療器械產品注冊申報資料的一般要求。申請人應當根據產品的特性確定本指導原則各項要求的適用性，并依據產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。 
 
 本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應當在遵循相關法規和標準的前提下使用本指導原則。
 
 本指導原則是在對現行法規、標準體系，以及當前個性化增材制造醫療器械技術和管理科學認知水平下制定。隨著法規和標準的不斷完善，以及技術和監管科學的不斷發展，監管部門將對本指導原則的內容進行更新和修訂。
 
 一、適用范圍
 （一）本指導原則適用于可以實行注冊管理的個性化增材制造醫療器械，應當同時滿足以下要素：
 1.適用于骨、關節、口腔硬組織無源植入性醫療器械；
 2.個性化設計適用于特殊病損情況和/或適配特殊解剖結構；
 3.全部或部分通過增材制造加工工藝實現。
 
 （二）屬于“定制式醫療器械”的情形，應當按照《定制式醫療器械監督管理規定（試行）》要求管理。
 
 （三）屬于下列任何一項的，由于未涵蓋所有風險，僅可部分參考本指導原則的要求：
 1.適用于除骨、關節、口腔硬組織外的其他醫療器械；
 2.滿足“個性化設計”和/或“增材制造加工工藝”，但不滿足“無源植入性”的醫療器械；
 3.含有藥物成分、細胞、組織等生物活性物質的生物3D打印等特殊設計的醫療器械。
 
 二、技術審查要點
 （一）產品名稱
 應當符合《醫療器械通用名稱命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）相關要求。
 
 （二）產品結構與組成
 描述產品各組成部分材料的化學成分及比例。如適用，應當明確產品化學名稱、牌號及符合標準。
 描述產品結構組成、結構特征并論證結構、形態設計的合理性。提供圖示說明描述產品與人體接觸部位的界面結構和連接方式。
 
 （三）型號規格
 描述產品各型號的關鍵尺寸參數（范圍）和允差。明確型號規格的劃分原則。
 
 （四）產品工作原理/作用機理
 如適用，描述產品工作原理/作用機理。
 
 （五）注冊單元劃分原則和實例
 申報產品主要組成部分的增材制造材料、工藝、關鍵性能指標、適用范圍不同的產品應當劃分為不同的注冊單元。其他情形可參考《醫療器械注冊單元劃分指導原則》和其他技術審查指導原則的相關要求。
 
 （六）產品適用的相關標準
 包括但不僅限于表1所列出的相關標準（注：本指導原則中標準適用***新版本，下同）。

 

 描述產品具體的使用部位、適用人群、使用情形、適應癥和禁忌癥、預期使用環境。明確操作該產品應當具備的技能/知識/培訓。說明預期與申報產品配合使用的醫療器械的型號規格。
 
 （八）產品風險分析資料
 根據YY/T 0316-2016《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》，充分識別產品的個性化設計、原材料采購、生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命周期內各個環節的安全特征，從生物學危險（源）、環境危險（源）、有關使用的危險（源）、功能失效、能量危險（源）（若涉及）、老化及存儲不當引起的危險（源）等方面，對產品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。
 
 提供產品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告，此報告旨在說明并承諾風險管理計劃已被恰當地實施，并經過驗證后判定綜合剩余風險是可接受的，已有恰當的方法獲得產品設計、制造、出廠后流通和臨床應用的相關信息。
 
 風險管理報告應當包括風險分析、風險評價、風險控制等產品風險管理的相關資料，至少應當包括產品安全特征清單、產品可預見的危害及危害分析清單（說明危害、可預見事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發生的損害之間的關系、風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。
 
 （九）產品的研究要求
 至少應當包含如下內容：
 1.材料表征
 結合材料屬性和工藝流程，分別表征打印前、打印后和終產品材料的化學成分和組成、微觀結構、力學性能等，明確各項性能指標的符合標準。
 
 2.產品結構和機械性能
 表征產品的結構。例如采用體視學方法、Micro-CT等表征3D打印多孔結構，明確關鍵特征參數，如孔單元形態、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內部連通性、多孔結構的厚度等。
 
 根據醫療器械的材料屬性和預期用途，應當進行產品動靜態力學性能測試，如剛度、屈服強度、******強度、蠕變/粘彈性、疲勞和磨損等。個性化增材制造產品可以采用與傳統制造工藝產品相同的測試方法，可根據產品適用的相關指導原則、標準要求確定需要的功能試驗項目、試驗方法。
 
 應當使用等效模型進行機械試驗。等效模型應當與申報產品經過所有相同的打印、打印后處理、清洗、滅菌等工藝步驟，且滿足臨床預期的結構和尺寸要求。提供等效模型確定的合理性論證，如使用3D計算機模擬（如有限元分析）等方法。
 
 3.生物相容性
 申報產品的生物相容性評價應當按照GB/T 16886.1—2011《醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》中的系統方法框圖及《國家食品藥品監督管理局關于印發醫療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監械〔2007〕345號）中的審查要點進行風險評價，在缺乏相關數據時，應當進行必要的生物相容性試驗。
 
 4.清洗和滅菌
 清洗工藝驗證和滅菌工藝驗證應當根據產品特點選擇***差情況，如清洗工藝驗證中考慮材料殘留，滅菌工藝驗證中考慮表面積、孔隙率、孔徑等影響微生物負載的因素。論證清洗驗證方法的有效性，必要時應當采用破壞性試驗對其清洗方法進行驗證。考慮到增材制造工藝的復雜性，其多孔結構的清洗工藝驗證應當由注冊申請人完成。
 
 對于經輻照滅菌的產品，需明確輻照劑量及相關的驗證報告，具體的劑量確定依據可參照GB 18280系列標準。對于經環氧乙烷滅菌的產品，需提供滅菌結果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。對于經濕熱滅菌的產品，需提供滅菌工藝參數及驗證報告，具體可參考GB 18278系列標準。
 
 對于非滅菌包裝的終產品，應當明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據，建議參考WS310.2-2016《醫院消毒供應中心 第2部分：清洗消毒及滅菌技術操作規范》。采用其他滅菌方法的應當提供方法合理性論證和工藝確認及過程控制報告。
 
 5.產品有效期和包裝
 申報產品應當參照現行有效的《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第75號）提供產品貨架有效期的驗證資料。貨架有效期驗證資料中需要明確滅菌產品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中應明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據。老化試驗后需要對包裝完整性和包裝強度的評價試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸等。若申請人提供其他醫療器械產品的貨架有效期驗證資料，則應當提供其與本次申報產品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產品應當分別提供驗證資料。
 
 對于非滅菌產品，貨架有效期的確定應當建立在科學試驗的基礎上，如穩定性試驗，其目的是考察產品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為產品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立產品的有效期。因此，申請人在申報產品注冊時應當提供產品有效期的驗證報告及內包裝材料信息。
 個性化醫療器械的有效期還應當滿足臨床交付時限的要求。
 
 6.動物實驗
 6.1實驗設計原則
 如無法論證申報產品的關鍵性能指標（如理化性能、多孔結構特征等）、適用范圍與境內已上市產品具有一致性，可以使用適當的動物模型對產品性能進行臨床前評價。以觀察多孔結構產品骨整合效果為例，臨床前動物實驗的設計應當考慮如下幾個方面：
 
 6.1.1動物模型的選擇：選擇的動物模型應當能代表該產品的適用范圍/適應癥、推薦使用的解剖部位、與內固定和/或外固定器械配合使用、產品特有的使用方法。動物模型的設計需考慮動物骨骼自身修復能力對實驗結果的影響。動物模型應當選擇骨骼成熟的動物。動物模型使用遵循預期用途的近似原則。
 6.1.2實驗分組：實驗設計應當進行合理分組，注意設置全面的對照組，以確保結果的科學性。可包括實驗組、同類產品對照組、假手術組。
 6.1.3對照樣品的選擇：可選用境內已上市同類產品作為同類產品對照組的樣品，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實驗樣品近似。
 6.1.4觀察期的選擇：應當根據產品預期用途（如骨整合情況）設置觀察時間點，通常需設置多個觀察時間點。
 6.1.5觀察指標的選擇：根據實驗目的和產品設計特征，在各觀察時間點選擇合理的影像學、組織學、組織形態學指標以及新生骨生物力學性能指標等對樣品植入后部位的骨整合情況進行評價。
 
 6.2實驗報告應當包含的項目和內容
 6.2.1實驗目的
 申請人根據產品的設計特征和預期適用范圍，確定實驗目的。對于多孔結構產品，證明增材制造多孔結構可與周圍骨形成骨整合。
 6.2.2植入樣品
 提供實驗樣品和對照樣品在理化表征、加工過程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對照樣品的選擇理由。
 6.2.3實驗動物
 提供動物的種屬、品系、來源、年齡、性別、體重、飼養環境和條件、動物飲食、動物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時間點、各時間點觀察指標、各觀察指標所需樣本量，計算所需的實驗動物數量。
 6.2.4動物模型
 提供建模方法和過程，動物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、植入尺寸、產品使用方法等信息。論述動物模型的選擇理由。
 6.2.5觀察時間點
 以列表的形式描述各觀察時間點的觀察指標。
 6.2.6取樣與樣品制備
 描述取樣方法，記錄每一觀察時間點的取樣動物數量、取出植入物數量。說明采用的組織學切片制備技術，圖像分析軟件的名稱和版本號。
 6.2.7實驗結果
 包括肉眼和顯微鏡觀察。包括影像學、組織學、組織形態學指標以及新生骨生物力學性能指標等對樣品植入后部位的骨整合情況。
 6.2.8結果評價
 報告應當包括對實驗樣品和對照樣品植入后新骨形成、局部組織反應的綜合評價及比較。
 
 （十）產品技術要求
 產品技術要求應當按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）進行編寫。同時結合產品具體適用的指導原則或者相關國家標準、行業標準以及產品特點，明確保證產品安全、有效、質量可控的各項性能指標和檢驗方法。如對于髖關節假體，應當同時參考《髖關節假體系統注冊技術審查指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第23號）和YY 0118的相關要求編寫產品技術要求。
 
 產品技術要求中指標應當針對終產品制定，且性能指標不應當低于產品適用的強制性國家標準和/或強制性行業標準，檢驗方法應當優先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準，應當注明相應標準的編號和年代號。
 
 （十一）同一注冊單元內注冊檢驗典型性產品確定原則
 同一注冊單元內所檢測的產品應當是能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的典型產品。原則上應當選擇等效模型產品進行注冊檢驗。
 
 （十二）產品生產制造相關要求
 1.個性化增材制造醫療器械醫工交互條件
 個性化增材制造醫療器械的生產和驗證過程，特別應當對設計軟件、打印設備、打印工藝、后處理工藝，以及原材料和產品的測試，以及清洗、包裝和滅菌等方面進行控制。
 
 1.1個性化增材制造軟件、設備和材料
 1.1.1軟件
 論證患者影像數據采集、處理、傳輸、三維建模、性能預測（如力學分析）相關軟件的兼容性、容錯及可重復性、數據正確性和完整性，確保實現預期性能。應當明確所使用軟件名稱和版本號。需經過醫工交互平臺或介質進行數據傳遞時，應當對平臺、介質經過必要的驗證。
 與個性化增材制造醫療器械產品的設計、生產相關的關鍵軟件，申請人應當定期對其有效性進行確認。當軟件需要更新及升級時，也必須進行再次確認。
 
 1.1.2設備
 建立完善的設備安全確認、操作確認、性能確認等制度，確保符合要求的設備在合格的環境中被正確的使用。定期對設備的控制程序進行驗證，闡述控制程序的驗證方法，避免控制程序的錯誤而引起的不良后果。若設備的控制程序更新或升級，應當及時確認。
 
 1.1.3材料
 明確原材料和加工助劑、添加劑、交聯劑的初始狀態，包括材料或化學信息（通用名稱、化學名稱、商品名稱、材料供應商等），以及材料參數和包含測試方法的材料分析證書，建立對其原材料化學成分的檢驗方法。原材料的化學成分與成品性能直接相關，如影響加工工藝的粉末形貌，粉末顆粒的粒徑及其分布以及流動性、松裝密度、氧含量等指標，應當符合適用的國際、國家和行業標準。
 
 增材制造過程中，初始材料可能發生重大的物理和/或化學改變。因此，應當檢測打印前后材料物理和化學參數的變化，評估對于終產品的影響。對于部分可回收、再利用的打印原材料，應當明確打印環境（熱、氧氣、濕度、紫外線等）對材料的化學成分和物理性能（粉末流動性、粒徑等）的影響，論證工藝穩定性和臨床可接受性，確定重復使用的次數以及新粉和舊粉（非回收料）的混合比例。建立材料回收、再利用標準操作流程。
 
 1.2打印工藝驗證
 根據產品的性能要求和預期用途，明確3D打印艙室環境以及材料成型關鍵參數，并論證合理性。同時，應當驗證設備的穩定性。應當針對選用的增材制造工藝及工藝參數進行驗證，證明滿足預期性能。如工藝參數發生變化，應當論證其性能不低于原有要求。
 
 研究下列參數對產品或組件的影像，包括器械或組件在打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物的位置、類型和數量等。
 
 1.3后處理方法以及驗證
 后處理可能包括機加工、熱等靜壓、熱處理、支撐物或殘留粉末去除、表面處理等。應當評估后處理工藝對材料和終產品的安全、有效性的影響。
 
 1.4產品的測試
 個性化增材制造醫療器械半成品和成品應當考慮下列測試：
 1.4.1產品材料的化學成分和力學性能應當符合申報材料的相關標準，例如內部質量、顯微組織、力學強度、規定非比例延伸率等。
 1.4.2產品表面質量、尺寸及精度。評價產品與提供的3D打印的骨骼模型的匹配性及適用性。
 1.4.3產品內部結構，例如仿生多孔結構的孔徑、絲徑、孔隙率等。
 1.4.4產品的功能性評價，例如產品的靜態軸向壓縮剛度、靜態軸向壓縮***大載荷、靜態軸向剪切***大載荷、動態軸向壓縮強度、動態軸向剪切強度、靜態扭轉***大扭矩、動態扭轉性能評價、靜態軸向壓縮沉陷剛度、動態疲勞等，這些分析應當與產品預期使用部位和預期用途相適宜。
 ***差情況的選擇應當結合產品材料屬性測試和有限元模擬等生物力學分析。如必要時，可通過對抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉能力、抗側彎能力的測試，獲得有限元分析所需的材料屬性參數。
 1.4.5產品的生物相容性測試。
 1.4.6產品的清洗及無菌檢測。
 
 2.增材制造醫療器械醫工交互能力確認
 2.1個性化設計
 本部分內容是在《醫療器械生產質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第64號）設計與開發章節的基礎上，結合個性化增材制造醫療器械的特殊性制定，預期滿足用于注冊申報的個性化增材制造醫療器械設計開發的基本要求。
 應當由臨床醫生、影像科醫生、工程師等多學科背景人員共同組建醫工交互團隊。參與醫工交互設計的人員，應當經過與其崗位要求相適應的培訓，具有相應理論知識和實際操作能力，并制定人員上崗前醫工交互能力確認的標準操作流程，明確相關人員在設計開發中的職責與權限。設計與開發環節的相關過程應當文件化。
 
 2.1.1設計開發的輸入
 醫工交互設計人員共同完成產品設計，簽字確認個性化增材制造產品設計所需的設計要求清單，包括患者影像數據、手術方案、個性化增材制造產品要求（材料、結構、尺寸、包裝及交付方式等）、配套使用的器械要求等滿足產品預期用途的相關參數和要求。
 
 患者影像數據應當包括滿足臨床需求的關鍵參數，記錄所使用軟件名稱和版本號，采取明確措施減少CT和MRI檢查中含金屬假體的偽影，并明確可追溯性。采集患者影像數據時，要確保信息安全、完整，并采取可靠措施保護患者隱私。上述內容由影像科醫生簽字確認。